病例问答NO37初潮后高雄激素所致

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问：

　　

12岁小女孩，BMI16.5kg/m2，月经初潮1年余，月经周期不规律20-50天，近3个月每月行经两次，一周左右干净，其母亲说腿上及前臂汗毛重，来院前已刮除。B超无异常，无贫血。黄体酮撤血第3天性激素T略高2.7nmol/L（参考值小于2.6），其它都在正常范围，LH小于FSH，甲功正常。诊断功血、排卵障碍。因只有T略高，拟处理：（1）增肥；（2）避孕药3-6个月后停药观察，再复查性激素。本想孕激素后半周期使用孕激素治疗，但是考虑避孕药降雄效果要好些。不知道这样处理合适吗？毕竟年龄还小，请老师指点一下，考虑多囊卵巢综合征好像又不太支持。

　　

山西太原市妇幼保健院李艳老师解答：

　　

患者12岁，月经稀发，四肢多毛，四肢多毛是和低水平的雄激素及遗传有关，而我们所谓的性毛，是与高浓度的雄激素有关。通俗的讲，是指女性不该长毛发的地方长毛发了，即唇周、下颌、乳晕周围、脐下、大腿的根部、耻骨联合处等，这些部位毛发比较多或比较重，尤其指脐下、乳晕周围、下颌，即使只有一根粗硬长毛，也可看做高雄激素的临床表现。

　　

此患儿的雄激素偏高一些，目前考虑：

　　

1.不能排除与青春期发育有关。青春期时生长激素分泌旺盛，降低了各个组织器官对胰岛素的敏感性，刺激了胰岛素生长因子1的合成。目前认为生长激素分泌增多是造成生理性胰岛素抵抗的主要原因。青春期时，正值身体迅速发育时，生长激素分泌比较多，从而促进骨骼和肌肉生长，但是它必须通过胰岛素样生长因子1即IGF-1才起作用，而IGF-1又会促进雄激素的分泌，则会导致雄激素升高；

　　

2.患儿可能为多囊卵巢综合征。

　　

下面我们来了解雄激素的种类。在我们女性体内主要的雄激素有5种，这5种雄激素来自卵巢，肾上腺及外周组织的转化，分为：

　　

1.睾酮：25%来源于卵巢，25%来源于肾上腺，50%来源于外周组织转化；

　　

2.雄烯二酮：50%来源于卵巢分泌，50%来源于肾上腺分泌；

　　

3.双氢睾酮：是雄激素活性最强的激素，它%来源于外周转化。对于男性来说，大部分双氢睾酮是由睾酮转化而来的；而对于女性，80%来源于雄烯二酮的转化，20%来源于睾酮的转化，也就是说睾酮或雄烯二酮在5α还原酶II的作用下转化为双氢睾酮。临床上的高雄激素表现：多毛、痤疮，高雄激素性脱发，均为双氢睾酮的作用；

　　

4.脱氢表雄酮：90%来源于肾上腺，10%来源于卵巢；

　　

5.硫酸脱氢表雄酮：95%来源于肾上腺，所以它是肾上腺来源的雄激素代表。

　　

从这五种雄激素中可以看出：

　　

如果要查肾上腺来源的雄激素，主要是查硫酸脱氢表雄酮。

　　

而临床中的高雄激素表现是双氢睾酮的作用（睾酮和雄烯二酮要在5α还原酶II的作用下转化为双氢睾酮，才能有高雄激素的临床表现）。

　　

患者目前月经紊乱，做相关检查，已排除器质性病变，考虑为无排卵性异常子宫出血。大家一定要转变观念，功血不是大量的出血才叫功血，功血是排除了器质性病变后考虑下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调导致的异常子宫出血，所以首先排除器质性病变后，只要不是正常的月经周期和经期，就叫做异常子宫出血。患儿目前考虑为青春期无排卵性异常子宫出血，没有排卵，就没有孕激素产生，子宫内膜长期在雌激素作用下导致不规则出血。

　　

下面分析导致患者排卵障碍的因素有哪些：

　　

1.患儿性腺轴刚刚建立，但还没有成熟，没有成熟的标志就是在月经中期，雌激素不能对LH产生正反馈作用，LH不能达到高峰，LH达不到高峰就没有排卵，没有排卵就没有孕激素的产生，从而发生了无排卵性异常子宫出血；

　　

2.患者体重太轻。大家都知道性激素来源于胆固醇，如果脂肪含量小于17%，就不能月经初潮；只有脂肪含量大于22%，才能维持正常的月经；如果脂肪太少，孩子太瘦的话，机体的适应能力是非常强的，就会把仅存的能量用于肝脏，大脑等重要脏器的新陈代谢，当脂肪含量太少时，患者处于应激状态，此时可以促使下丘脑-垂体-肾上腺轴功能活跃，导致高皮质醇血症，但由于体重过轻的女性细胞内糖皮质激素受体减少，因此高皮质醇血症并不引起相应临床表现。有专家认为皮质醇水平是影响预后的因素之一，其水平越高，患者恢复正常月经周期的可能性就越小。同时升高的促肾上腺皮质激素释放激素可直接抑制促性腺激素释放激素GnRH的释放，导致月经紊乱或闭经。体重过低对性腺轴的影响由轻到重为：黄体功能不全、排卵稀发、无排卵，最终导致下丘脑性闭经；

　　

3.多囊卵巢综合征：患儿月经不规律，高雄激素血症，不能排除PCOS可能，但由于患儿目前存在很多引起排卵障碍的原因，所以不需要明确是否为PCOS，但是不诊断并不等于不治疗。因为过早诊断会给孩子产生思想负担；其次无论诊断与否，治疗方案都是一样的。

　　

不管什么原因导致的排卵障碍，没有排卵就没有孕激素的产生，所以需要定期补充孕激素，患儿不缺雌激素，就不需要补充雌激素。大家想想孕激素试验的机理，如果肌注黄体酮能撤退出血，说明此人有生理剂量的雌激素，如果不能出血，排除了妊娠，生殖道及子宫性闭经的问题，说明此人缺乏了生理剂量的雌激素。另外我们对绝经以后的妇女只补充孕激素能出血吗？肯定出不了血，而只有补充雌激素，再补充孕激素她才能出血。反过来想功血的问题，对于淋漓出血或者大出血的病人她缺雌激素吗？如果缺雌激素就不会出血了，所以无排卵性异常子宫出血的患者不缺雌激素，缺乏的是孕激素，缺什么补什么，只补充孕激素即可，是不需要补充雌激素的。

　　

可以看做孕激素的药物有哪些呢？

　　

1.口服孕激素：甲羟孕酮、达芙通、黄体酮。

　　

使用孕激素剂量：每天转化子宫内膜剂量：黄体酮-mg/天，甲羟孕酮5-10mg/天，地屈孕酮10-20mg/天。

　　

使用孕激素的时间：如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3~5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0。所以补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须达到，才能充分预防子宫内膜癌的发生。

　　

2.低剂量复方短效口服避孕药：其为雌孕激素复方制剂，但是以孕激素活性最强，换一个角度考虑，也可以把复方口服避孕药看做高效的孕激素，所以也可以保护子宫内膜。

　　

3.第三类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。

　　

目前患儿可使用的孕激素为：口服孕激素或低剂量复方口服避孕药。从保护子宫内膜方面两种药都可以用，但患儿雄激素高，为了降低雄激素，可使用低剂量复方口服避孕药。

　　

其实口服孕激素也可以降低雄激素：孕激素可以通过抑制LH，从而降低雄激素；孕激素受体与雄激素受体的氨基酸序列非常相似，故孕激素可以占据雄激素受体。而且孕激素的代谢产物也可以占据雄激素的受体，所以天然孕激素的一个特点即为抗雄激素的作用，但其抗雄的作用比较弱。

　　

目前治疗：

　　

1.需要增重、多锻炼、改善生活方式；

　　

2.因为排卵障碍，缺乏孕激素，缺什么补什么，所以定期补充孕激素或低剂量复方短效口服避孕药（关于避孕药的问题，世界卫生组织WHO明确指出：低剂量复方短效口服避孕药的使用分4级，一级使用时无任何限制。其中要求BMI30kg/m2，年龄：月经初潮至40岁，所以此患者是可以使用COC的）即可，不需要补充雌激素。使用孕激素或复方口服避孕药调整月经周期的目的是为了保护子宫内膜，避免因无排卵，子宫内膜长期在单一雌激素作用下导致子宫内膜病变发生。此患者有高雄激素血症，使用低剂量复方口服避孕药既可降低雄激素，又可以保护子宫内膜。

　　

3.治疗3-6个月停药观察，随着患儿体重增加，性腺轴逐渐成熟，月经有可能恢复正常，如果停药后，月经正常，观察即可，如果不正常，继续调整月经周期，保护子宫内膜，防止内膜病变的发生。

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