子宫内膜癌分型的研究进展
2020-3-8 来源：本站原创 浏览次数：次作者：杨媛、赵丽君、王志启、王建六、魏丽惠
选自：中华妇产科杂志年6月第51卷第6期第-页
子宫内膜癌是常见的妇科恶性疾病，其发病率逐年上升[1]。约75%的子宫内膜癌患者就诊时为早期[国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅰ～Ⅱ期]，其5年总生存率为74%～91%；而Ⅲ、Ⅳ期子宫内膜癌患者的5年总生存率分别为57%～66%和20%～26%[2]。长期的临床实践发现，相同期别子宫内膜癌患者的5年生存率差距较大，仅靠分期无法较好预测患者的预后。因此，对子宫内膜癌进行准确和合理的分型，对于挖掘潜在的临床价值意义重大。Bokhman[3]最初依据临床、内分泌和流行病学特征，将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型癌为雌激素依赖性，伴子宫内膜增生，而Ⅱ型癌为非雌激素依赖性，与子宫内膜萎缩有关。此外，WHO根据组织病理学特征，将子宫内膜癌分为子宫内膜样腺癌、浆液性癌、癌肉瘤和透明细胞癌[4]。以往的研究也提出了子宫内膜癌两种分型方法之间的相关性，即Ⅰ型癌通常是指子宫内膜样腺癌，而Ⅱ型癌大多为浆液性癌和透明细胞癌，癌肉瘤未在Bokhman分型中明确分型。近年的研究发现，子宫内膜癌是生物、临床形态学和基因群异质性的肿瘤。以往的子宫内膜癌分型中未考虑其异质性，因此，对预后的预测价值非常有限。而子宫内膜癌分子分型[5]的提出，对这种异质性肿瘤实现准确分型给出了希望。本文概述子宫内膜癌的传统分型和分子分型并分析了其各自的应用前景及不足，期望能够建立1个合理、综合、完整的分型方式，使该分型方式既能体现子宫内膜癌的分子学和组织学特征，又能对子宫内膜癌进行准确的临床分类。一、传统分型子宫内膜癌的传统分型包括Bokhman分型和WHO组织学分型。Bokhman分型[6]中的Ⅰ型癌患者体内雌激素过多、肥胖、激素受体阳性、子宫内膜增生，病理分化程度为中或高分化，预后较好；Ⅱ型癌常见于非肥胖女性，无内分泌和代谢障碍，子宫内膜萎缩，病理分化程度为低分化，预后差。随后的研究致力于阐明这种分型与临床、组织病理学及分子学特征的相关性。
WHO组织学分型将子宫体恶性肿瘤分为上皮性癌（包括内膜样腺癌、透明细胞癌、黏液性癌、鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、小细胞癌和未分化癌）、上皮和间充质混合型恶性肿瘤（如癌肉瘤）、间充质恶性肿瘤（如子宫内膜基质和平滑肌恶性肿瘤）、妊娠滋养细胞肿瘤和其他恶性肿瘤[7]。
本文仅讨论起源于子宫内膜的研究最广泛和最清楚的子宫内膜样腺癌、透明细胞癌和浆液性癌，其发病率分别为75%、5%～10%、1%～5%。子宫内膜样腺癌包括低级别和高级别肿瘤，而浆液性癌和透明细胞癌则定义为高级别肿瘤。低级别子宫内膜样腺癌常发生于绝经前妇女，与子宫内膜增生相关，恶性程度低；相比之下，浆液性癌和透明细胞癌发生于绝经后妇女，与萎缩性子宫内膜相关，恶性程度高[2,4,6]。Bokhman分型与WHO分型这两种子宫内膜癌分型方法之间可互为解释，目前认为，Bokhman分型中Ⅰ型癌对应的WHO分型主要为低级别子宫内膜样腺癌，与雌激素刺激相关，患者预后良好，Ⅱ型癌对应的主要是非子宫内膜样腺癌（即浆液性癌和透明细胞癌），患者预后较差。分子学特征检测也支持Bokhman分型，例如，子宫内膜样腺癌（Ⅰ型癌）易发生PTEN、KRAS、CTNNB1、PIK3CA基因突变和微卫星不稳定性（MSI），而非子宫内膜样腺癌（Ⅱ型癌）出现HER2基因扩增和TP53基因突变[5-7]。此外，子宫内膜样腺癌和浆液性癌在转录水平和基因拷贝数上也不同[8-10]。二、传统分型的局限性传统的Bokhman分型和WHO组织学分型意义重大，为子宫内膜癌研究提供了框架，尤其是相关分子学特征的研究，但其局限性也日益突出。
（1）Bokhman分型对子宫内膜癌亚型之间的分类不准确[3-4,11]。
相同分型的子宫内膜癌，为何患者的预后有好和差之分，治疗有敏感和不敏感的区别？
（2）Bokhman分型依据生物、遗传和病理特点将肿瘤定义为同质性。
事实上，在临床应用中发现，Ⅰ型和Ⅱ型癌之间有重叠，每种类型存在异质性。
（3）Bokhman分型是30余年前依据临床和流行病学特征所建立的，已不适用于现在。
随着对疾病认识的不断深入、激素补充治疗的广泛使用及大量超重或肥胖患者的出现等[12-14]，对子宫内膜癌特征的认识已与30余年前有所不同。如：Bokhman分型中的Ⅰ型癌中没有包括Lynch综合征患者[15]：流行病学调查数据显示，肥胖与Ⅱ型癌也有关，尽管其相关程度不及Ⅰ型癌[12,16]。Ⅰ和Ⅱ型癌也有多个相同的高危因素，如糖尿病史、初潮的年龄、使用口服避孕药及年吸烟量等。
（4）Bokhman分型和WHO组织学分型之间也没有较好的对应。
只有WHO组织学分型中的低级别子宫内膜样腺癌和浆液性癌能很好对应Bokhman分型（分别为典型的Ⅰ型和Ⅱ型癌），其他很多组织学类型未能纳入Bokhman分型。如10%～19%的子宫内膜样腺癌是高级别的，且所具有的临床病理特征和分子学特征介于Ⅰ型癌和Ⅱ型癌之间或与Ⅱ型癌相似。并非所有的浆液性癌都是典型的Ⅱ型癌，2%的浆液性癌会出现子宫内膜增生，至少20%无深肌层浸润[17]。此外，一些常见的高级别子宫内膜样腺癌、癌肉瘤及未分化癌等，无法使用Bokhman分型。
（5）分子水平上，Bokhman分型通过一组独特的基因改变认为该组肿瘤的同质性，但这是不准确的。
如PIK3CA基因突变，在子宫内膜样腺癌中占52%左右，也存在于42%的浆液性癌中[11,18]；TP53基因突变，约占浆液性癌的75%，但在子宫内膜样腺癌中也高达12%[11,19]。
WHO组织学分型中，因为重叠的形态学特征，使一些肿瘤难以准确分类，尤其是区分高级别子宫内膜样腺癌（包括G3子宫内膜样腺癌和浆液性癌）是一个挑战，尽管可辅助性使用免疫组化法检测，但仍受妇科病理学医师的主观影响。
三、分子分型恶性肿瘤的分子分型，为选择治疗方法和预测预后提供了重要的依据。目前，已在临床成功应用分子分型的恶性肿瘤包括乳腺癌、白血病、肺癌及胰腺癌[20-23]，实现了个体化治疗，显著改善了患者的预后。
子宫内膜癌的分子分型仍处于研究阶段，大量分子学特征的研究为分子分型提供了基础。
Ⅰ型癌中常见突变或异常表达的基因如下：PTEN、PIK3CA、PIK3R1、KRAS、ARID1A及CTNNB1等[24-26]。
Ⅱ型癌中常有TP53、PPP2R1A基因突变及MSI和HER2基因扩增[27-30]。然而，在浆液性癌中，PI3KCA基因突变或表达异常分别达35%和46%。45%的浆液性癌中存在HER2基因扩增，会激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路；而Wnt/β-catenin信号通路异常，见于50%的子宫内膜样腺癌和80%的浆液性癌；TP53基因突变见于90%的浆液性癌和10%的低级别子宫内膜样腺癌和30%的高级别子宫内膜样腺癌[17，31-32]；癌肉瘤中TP53基因突变为44%～64%、PTEN基因突变为11%～33%，PIK3CA基因突变为22%～29%。因此，单个或数个基因仍无法较为准确地对子宫内膜癌进行有效的分子分型。
年，美国癌症基因组图研究中心通过全基因组和转录组的分析，并结合二代测序、DNA甲基化分析、反相蛋白质阵列和MSI分析，将例子宫内膜癌（其中子宫内膜样腺癌例，浆液性癌53例，子宫内膜样腺癌和浆液性癌的混合型癌13例）分为4个基因组型：（1）POLE基因突变型；（2）MSI高突变型，通常有MLH1基因的早基化；（3）低拷贝数型，其特征是出现频繁的CTNNB1基因突变；（4）高拷贝数型，其特征是出现高频的TP53、PIK3CA及PPP2R1A等基因突变，而PTEN和KRAS基因突变罕见。
从年开始，国内研究者对子宫内膜癌的分子分型进行了深入的研究，目前已初步筛选出可用于预测子宫内膜癌患者预后的一组基因。Yao等[33]查阅大量文献，挑选出子宫内膜癌相关基因个，并用这些基因定制寡核苷酸基因芯片，与以往全基因组芯片不同，这种小型专业化基因芯片突出了研究对象，简化了数据处理。利用该定制基因芯片对35例子宫内膜癌（包括33例子宫内膜样腺癌、1例浆液性癌、1例混合型癌）进行检测，结果发现，BUB1和CCNE2基因高表达者提示恶性程度高，而CCL20基因高表达者提示恶性程度低。
基于前期的研究基础，Chen等[34]将37例子宫内膜癌（包括32例子宫内膜样腺癌和5例浆液性癌）行定制基因芯片检测，经聚类分析，37例子宫内膜癌标本被分为4类组（组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），将子宫内膜浆液性癌（组Ⅳ）与子宫内膜样腺癌的3个类组（组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）区分开来。
Gao等[35]进行了更为深入的研究，经无监督聚类分析，将32例子宫内膜样腺癌聚为两类，即Ⅰ类和Ⅱ类，分别为18、14例，Ⅰ类患者的无瘤生存时间明显长于Ⅱ类患者，使用SAM软件共筛选出两类间差异表达基因47个（即“第1组”预后基因）。由于病理分级和PR为影响子宫内膜样腺癌患者无瘤生存时间的独立因素，通过SAM软件分别筛选出与病理分级和PR相关的差异表达基因分别为27、51个，且两个因素间共有21个共同的差异表达基因（即“第2组”预后基因）；将“第1组”与“第2组”预后基因进行比对，发现“第2组”中21个基因均与“第1组”中47个基因共同表达；将这21个共同表达的差异基因对32例样本进行无监督聚类分析，聚为A类和B类，分别为19、13例，将其与前述的Ⅰ、Ⅱ类进行对比，结果发现，除1例发生跳组外，Ⅰ类与A类为同一组患者，Ⅱ类与B类为同一组患者；A、B两类患者的无瘤生存时间有明显差异（P0.05），且各种临床病理高危因素多集中分布于B类患者中。故将该21个差异基因作为子宫内膜样腺癌患者预后的预测基因组，能初步对子宫内膜样腺癌患者的预后做出较好的预测。不同的子宫内膜癌分型方法，对子宫内膜癌的认识深度不同，基因表达谱芯片的分型方法使得临床上对子宫内膜癌有了重新认识，了解不同分型间的分子机制，有助于临床治疗方案的选择。因此，寻找一种全面而综合的分型方法，任重道远。
参考文献：略
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