联合疗法肿瘤疫苗联合IL7对抗宫颈

导读

　　宫颈癌是全球女性因患癌死亡最常见的一种，几乎所有的病例都由高风险的人源HPV感染所导致。其中，HPV16和18占宫颈癌病人的70-75%。感染细胞的持续扩增导致前恶性宫颈上皮内瘤(CIN)，然后逐渐转变成侵袭性癌症。预防性HPV疫苗能够有效地抑制HPV感染，但对于已有的感染和HPV诱导的损伤则没有治疗效果。对于CIN3最常见的治疗是手术切除，但仍有10%的复发率。更严重的是：常规治疗后宫颈癌的死亡率高于50%。因此，急需一种有效的非外科治疗方法来根除HPV相关的CIN和宫颈癌。

　　已经证明HPV特异性的CD8T细胞反应在阻断HPV感染中有重要作用。因此，需要设计治疗性疫苗诱导强效的、特异性的T细胞反应。截至目前，临床上已有几种不同类型的治疗性疫苗(CIV2/3)被用于评估晚期CIN的治疗效果。但是，考虑到CIV2/3的自发退行率，疫苗的临床应答率在11-49.5%，在促进整体应答率中作用非常有限。尽管大部分疫苗加强了其诱导的血液CD8T细胞应答，全身性CD8T细胞应答强度与临床治疗效果并没有明显相关性。治疗性疫苗的疗效有限，原因是浸润到粘膜异常区域的T细胞数量不足。因此，目前研究的重点在于加强局部细胞免疫，在局部组织中诱导病毒特异性的CD8T细胞应答对于治疗诸如子宫颈癌和生殖器疱疹等性病是至关重要的。

　　IL-7在T细胞增殖和稳态维持过程中是必不可少的细胞因子。各种类型疫苗联合外源IL-7治疗可增加CD8T细胞的杀伤活性和长期记忆T细胞的产生，显示IL-7可能是一种增加疫苗抗原的CD8T细胞反应的理想疫苗佐剂。然而，这些研究主要集中在淋巴系统中IL-7的功能，而本文还阐明了IL-7在生殖道中诱导的CD8T细胞应答。

　　新生的Fc受体(FcRn)存在于粘膜上皮(肺、肠和生殖粘膜)，它与IgG抗体转运穿过上皮屏障有关。IL-7-Fc局部给药后，通过FcRn依赖的方式，前者能够有效地被转运穿过生殖上皮障碍。

　　IL-7-Fc阴道给药能够诱导生殖器的趋化因子(CXCL10，CCL3，CCL4和CCL5)，细胞因子(IFN-γ，TNF-α，IL-6和IL-1β)和粘膜分子(VCAM-1)的上调，导致部分白细胞，包括CD4，CD8，γδT细胞和DC的富集。重要的是，在小鼠宫颈癌模型中，肌肉注射HPVDNA疫苗后再局部给药IL-7-Fc可以增加生殖粘膜内(而非脾脏内)HPV特异性的CD8T细胞的数量，比单独使用HPVDNA疫苗有更强的抗肿瘤应答。

　　全身性的HPV特异性的CD8T细胞应答水平和疾病治愈率并没有特异关联。但是，评估HPV疫苗疗效的临床试验数据表明，病灶内CD8T细胞高数量有利于疾病治疗。在病变的粘膜中激活疫苗诱导的T细胞应答对于开发治疗性疫苗是至关重要的。对于子宫阴道肿瘤模型鼠，肌肉注射HPVDNA联合外用的IL-7-Fc增加了疫苗诱导的CD8T细胞进入生殖道的数量，提供协同抗肿瘤效应。IL-7-Fc的局部治疗有良好的耐受和安全性，上述抗肿瘤协同效应，有待在人类中进一步加以研究。IL-7-Fc作为安全的粘膜免疫调节剂诱导局部细胞免疫反应来对抗粘膜肿瘤和传染性疾病将会是一种新的治疗策略。

文章来源：ClinicalCancerResearch

文章标题：IntravaginalAdministrationOfFc-fusedIL-7SuppressesTheCervicovaginalTumorByRecruitingHPVDNAVaccine-inducedCD8TCells

编译：Danni