子宫颈癌筛查与癌前病变治疗专题子宫颈

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作者：魏丽惠赵昀

作者单位：医院妇产科

来源：《妇产与遗传（电子版）》年第3期

宫颈肿瘤；细胞学；人乳头瘤病毒

R.33C

目前，子宫颈癌位居世界范围内女性恶性肿瘤死亡的第四位，每年大约超过例死于子宫颈癌。子宫颈癌的发生在全球范围内分布不均衡，超过85%的病例发生在经济欠发达国家，撒哈拉以南非洲地区发病率和死亡率最高［1-2］。多种因素造成了这种不平衡状况，如社会经济基础、人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染暴露风险、地理位置、宗教信仰等。子宫颈癌病因明确，是一种可以预防的恶性肿瘤。人群筛查数据显示，以细胞学为主体的子宫颈癌筛查在过去的50多年已经大幅度降低了子宫颈癌的发病率［3-4］，尤其是具有质量保证体系的基于人群的筛查项目显得更为有效［5］。与此同时，大量的数据也显示细胞学为主体筛查方法的局限性。最突出的问题是主观性强，单次细胞学检查对子宫颈高级别病变的敏感度较低（50%～70%），需要通过增加筛查频次来弥补细胞学敏感度不足的问题［6］。不同实验室和不同医师之间细胞学检查可重复性低，导致其准确性差别较大［7-8］。以细胞学为主体的筛查大幅度降低了子宫颈鳞癌的发病率，但子宫颈腺癌的发病率并无明显变化［9-10］。这表明，细胞学检查对于识别子宫颈腺癌及其癌前病变作用有限。高质量的细胞学检查需要大量人力物力的长期投入和质量控制与保证，这对于国家范围的子宫颈癌筛查体系是一种挑战。为有效降低子宫颈癌发病率和死亡率，子宫颈癌筛查需要更加优化的筛查策略。

一、高危型HPV检测与子宫颈癌筛查

高危型HPV感染贯穿于子宫颈癌发病机理的始末［11］。目前，世界卫生组织(WorldHealthOrgnization，WHO)认可14种高危型HPV，其中HPV16、18型可致约70%的子宫颈鳞癌和约90%的子宫颈腺癌［12-13］。HPV疫苗的应用使得子宫颈癌的一级预防得以实现。但即便是HPV9价疫苗，也不能预防所有型别的HPV感染，且疫苗接种的全球覆盖率不容乐观［14-16］。这些因素使得作为二级预防的子宫颈癌筛查的重要性依然不可动摇，尤其是对于包括中国在内的尚无疫苗上市的国家。

HPV感染和子宫颈癌之间的关系，使得高危型HPV检测作为单一检测方法或者联合细胞学一起应用于子宫颈癌筛查工作中，是对以细胞学为主体的子宫颈癌筛查方法的进一步改善和提高。在过去的15年里，以评价HPV筛查效力的大规模随机对照试验为高危型HPV检测参与子宫颈癌筛查提供了有力的支持证据。目前HPV检测通过三种途径加入筛查策略：单独细胞学为主体的筛查策略，高危型HPV检测作为不明确意义的非典型鳞状上皮细胞(atypicalsquamouscellsofundeterminedsignificance，ASC-US)的分流检测方法；辅助细胞学进行联合筛查；单独HPV检测作为初筛［17-20］。

欧洲发表的经历了3～5年筛查周期的随机对照试验数据显示，高危型HPV检测较细胞学检测对高级别病变具有更高的敏感度；基线HPV阴性的女性在第二个筛查周期检出CIN3+的比例低于基线细胞学阴性的女性近50%，提示高危型HPV阴性较细胞学阴性能提供更好的长期保护性［21-22］。另两个试验研究在第二轮筛查周期中，基线HPV阴性的人群查出子宫颈癌的比率显著降低［23-24］。至少进行两轮筛查的四个临床试验荟萃分析结果也显示，基于高危型HPV检测的筛查策略较细胞学的筛查策略具有更好的长期保护性，以高危型HPV检测为基础的筛查策略有可能延长筛查间隔［25］。Arbyn等［26］研究也得出类似结论，联合检测与单独高危型HPV检测相比，对于CIN2+的敏感度比为1.06(95%CI=0.96-1.18)，对于CIN3+的敏感度比为1.03(95%CI=0.89-1.20)，敏感性略有提高，但无显著差异。另一临床试验荟萃分析结果也显示，与单独高危型HPV检测相比较，联合检测并没有表现出额外的价值［19］。NorthernCalifornia的KaiserPermanente医疗中心5年的随访结果表明，HPV阴性女性中CIN3+的累积发生率为0.17%(95%CI=0.11-0.28)，细胞学和HPV均阴性的女性为0.16%(95%CI=0.06-0.39)［27］。根据众多研究和成本效益模型分析，高危型HPV初筛已被纳入澳大利亚、西班牙、葡萄牙、爱沙尼亚、荷兰等国家的子宫颈癌筛查计划。

二、美国高危型HPV检测作为初筛方法的研究数据

国情不同，子宫颈癌的筛查策略存在一定的差异。年欧洲已经有国家采用高危型HPV检测作为初筛方法。年美国癌症协会（AmericanCancerSociety，ACS）、美国阴道镜和宫颈病理学协会（AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology，ASCCP）、美国临床病理学协会（AmericanSocietyforClinicalPathology，ASCP）联合更新子宫颈癌筛查指南时，依然不推荐高危型HPV检测单独应用于子宫颈癌初筛，主要原因是缺乏足够关于高危型HPV检测特异性、潜在的危害（增加阴道镜检查数量、过度治疗）、适当的筛查间隔、卫生经济学评价等相关证据［17］。

基于ATHENA研究数据，美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）于年4月批准cobas?HPV可以单独用于25岁以上女性子宫颈癌初筛。ATHENA是美国关于HPV初筛的首次大规模前瞻性筛查研究，也是第一次将分型检测应用于子宫颈癌初筛。高危型HPV检测采用的是cobas?HPV，一次检测，除了内参之外，同时获得关于HPV16、18型及其他12种型别的感染情况。横断面研究结果显示cobas?HPV和hc2对CIN3+的敏感度分别为93.5%、91.3%；特异度分别为69.3%、70.0%；阳性预测值8.4%、8.5%；阴性预测值99.7%、99.6%。不仅证实cobas?HPV检测具有与hc2相当的方法学敏感性，而且检测效力相当。基于此，年cobas?HPV获得FDA批准用于细胞学ASC-US的分流检测；联合细胞学用于30岁以上女性子宫颈癌筛查［28-29］。当高危型HPV检测作为检查方法应用于子宫颈癌筛查策略中时，值得







































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