子宫颈癌与宫颈癌疫苗的知识点
2018-5-19 来源：本站原创 浏览次数：次有关子宫颈癌
据最新中国癌症统计报告显示，在女性特有的肿瘤中，乳腺癌位居第一，子宫颈癌第二，是最常见的妇科恶性肿瘤，且发病年龄日益年轻化。年国内宫颈癌新发病例估计9.89万例，死亡人数有3.05万例，城市高于农村，考虑到缺乏筛查和治疗的人群，实际发病人数应高于统计数据
子宫颈癌疫苗宫颈癌是全球最致命、同时也是最容易预防的女性癌症类型，人乳头瘤病毒（HPV）感染是罪魁祸首，导致了99%的宫颈癌病例。《柳叶刀?肿瘤学》一篇研究显示，正确接种HPV疫苗后，随机感染预防有效率为94%，持续性感染预防有效率为95%，在预防2级及2级以上宫颈上皮内瘤(CIN2+)的有效率为86%。
美国妇产科医师协会最新宫颈癌筛查指南出台，HPV检测开始成为宫颈癌筛查的主角，细胞学检测成为辅助筛查方法。最新指南的制定是基于年美国妇科肿瘤（SGO)和美国阴道镜及宫颈病理协会（ASCCP）联合专家会议，会议肯定了HPV检测更加灵敏，阴性结果更加安全。
作为世界上第一个肿瘤疫苗，全球上市时间已经整整10年，拯救了无数宫颈癌潜在患者，中国女性HPV16型和HPV18型的感染率为84.5%。理论上说，疫苗对中国女性将更加有效。
子宫颈癌筛查技术宫颈癌的发生是一个漫长的过程，而现在的宫颈癌筛查技术（其中包括HPV检测）已经相当成熟，所以30岁以后定期宫颈癌筛查对于已经有性生活或HPV感染的女性更加重要。遗憾的是，我国宫颈癌筛查的覆盖率不到适龄女性的14%。
HPV病毒如何传播
性生活是HPV感染主要途径，但不是唯一途径。避孕套并不能完全阻断HPV的传播。
HPV感染非常普遍，只要开始性生活，一生中被HPV感染的概率非常高，性活跃期妇女HPV感染率约占50％～80％。HPV感染通常没有任何症状，所以无法被自己察觉。
感染HPV一定会得癌？
并不是感染了HPV就一定会发展成宫颈癌，HPV有多种亚型，分为低危型和高危型，50％～90％的HPV感染可在感染后的数月至2年内被免疫系统清除，不会导致长期的危害。
大部分HPV会被人体免疫系统清除，且并无治疗HPV的特效药物，所以一般HPV感染无需治疗。只有高危型HPV的持续感染，才会进展为恶性病变。HPV持续感染的定义：间隔一年以上的时间连续两次检测出同一高危型的HPV被认为是持续性感染。
HPVl6和18是最主要的高危型HPV，70％的宫颈癌都是由这两型HPV导致的，所以目前的HPV疫苗主要是针对这两型HPV，换句话说，目前的疫苗或许只能预防70%的宫颈癌。
全球哪些HPV疫苗上市了
HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。
HPV疫苗分为治疗性HPV疫苗和预防性HPV疫苗，治疗性HPV疫苗正在研发阶段，预防性HPV疫苗已经上市。
目前FDA已批准了三种可有效预防HPV感染的疫苗，分别是默克公司的GARDASIL?（佳达修）及GARDASIL?9（佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗）和葛兰素史克的Cervarix（希瑞适?）。
GARDASIL?为覆盖HPV-16、18、6、11的四价疫苗，GARDASIL?9为覆盖HPV16、18、31、33、45、52和58型的九价疫苗，Cervarix为覆盖HPV16和18的二价疫苗。其中GARDASIL?9为年方获批准的新疫苗。
在我国，葛兰素史克（GSK）的Cervarix（希瑞适?）是首家上市的HPV疫苗。目前CFDA批准HPV疫苗进入临床的药企共有5家，递交临床申请的药企共11家，多为二价、三价、四价和六价疫苗。
当HPV感染组织后，其中部分病毒可以被机体自限清除，若病毒持续存在和感染，最终可能会发展为癌症。目前经无数的研究证实，高危型HPV的持续性感染是引起子宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。而在HPV感染自然进程中，20岁左右的女性HPV感染率最高。
HPV疫苗在中国迟迟未获批的原因其主要原因是我国的药物评审中心坚持采用与欧美和WHO不同的疗效判断标准。观点是这样的：既然是宫颈癌疫苗，那么就要看到确切的对宫颈癌发生的预防效果，至少要看到对癌前病变（宫颈上皮内瘤变）的预防效果。而HPV感染到出现出现癌前病变，平均要5年，甚至10年的时间，那么疫苗上市前临床试验至少要5年以上的时间。
9种癌症与HPV感染关系密切年，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森因揭示宫颈癌与HPV有关，获得了诺贝尔生理学或医学奖。
然而，高危型HPV不仅会诱发宫颈癌，而且还会诱导其他癌症的发生。根据美国最新一项分子流行病学调查显示，在以下9种癌症中均可检测到高危HPV型别DNA存在，特别是宫颈原位癌、肛门癌、宫颈癌中的HPV基因的分布比例高达90%以上。
来源：SaraiyaM,etal.USassessmentofHPVtypesincancers:Implicationsforcurrentand9-valentHPVvaccines[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,,(6):djv.
HPV疫苗作用的原理1.HPVVLPs诱发强烈的体液免疫反应，抗体滴度通常是自然感染的10～倍。
2.年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度，且年龄特异性的抗体滴度也是年龄较小时免疫者更高（例如都是12岁时接种者的抗体滴度高于15岁时接种者）。儿童期接种HPV疫苗的效力多久发挥至今仍不清楚
3.抗体滴度男性较女性略高。
4.2vHPV较4vHPV能诱发更高的针对HPV16和HPV18的抗体滴度，也能诱发更高的抗体滴度针对脱靶HPV基因型。无论是2vHPV还是4vHPV，免疫后抗体滴度经过1~2年的高峰期后进入平台期，保持8～9年的稳定期，持续预防HPV感染。2vHPV疫苗长期的抗体滴度慢于4vHPV疫苗
对HPV起预防作用的抗体滴度阈值仍不清楚，抗体滴度或与预防有关但应在某个范围内才能完整的发挥作用。HPV疫苗与其它疫苗（如甲肝、乙肝、脑膜炎、破伤风、白喉和百日咳）联合应用并不影响HPV的免疫反应，可与其它疫苗同时接种。
哪些人应接受疫苗接种人群有效性随着年龄增加而下降。女性较男性发生更多HPV相关癌症，所以青少年女性进行HPV接种较成年女性或青少年男性更佳。目前尚无研究对比，但是接种疫苗的先后顺序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。
美国疾控中心和美国妇产科学会推荐9～26岁女性接受疫苗接种，HIV感染的9～26岁女性也建议接种HPV疫苗。鼓励女孩在暴露于HPV年龄来到前就进行HPV疫苗接种。
年龄的限制并不是绝对的，关键是看有没有性生活，HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，如果到35岁仍没有性生活，那么这个时候接种也完全是划算的。而如果有人打算一辈子都不过性生活，那么注射疫苗的必要性也就非常小了。
有过性生活以后就不能接种HPV疫苗了吗？不是，基本上随时都可以接种，只是性生活一旦开始，感染HPV的机会大大增加，官方机构从药物经济学角度来考虑，觉得不划算。
男性有接种HSP疫苗的必要吗
免疫接种作为一项公共政策，官方机构一定会考虑其投入收益，这也是为何大部分国家以及WHO官方文件中并未推荐男性接种HPV疫苗的原因，因为：1.对于男性的获益主要是预防生殖器疣，而此类疾病并不致死；2.目前看看不到男性接种对女性宫颈癌预防的作用。
所以，不管是否有性生活，或是否已经感染过HPV，疫苗是花钱买一种预防的可能性，鉴于HPV疫苗并不便宜，官方机构会考虑整体投入产出，个人也应该根据自己的情况进行选择。
HPV疫苗的接种次数美国癌症研究所CVT研究的post-hoc分析显示，1剂、2剂和3剂2vHPV对HPV感染的预防有同等的作用，3剂的接种至少提供部分预防HPV感染和相关疾病的作用，完成3剂治疗后可减少80%。
WHO支持使用2剂HPV疫苗以增加依从性、减少HPV接种的花费。在WHO推荐前，几个国家如墨西哥、智利也将第3剂接种延迟至60个月时进行，因为前2剂接种非常关键，第3剂可能并不是必需的，年墨西哥将开始执行2剂接种程序。有效性和接种次数间如何达到平衡仍需进一步探讨。
HPV接种预防保护的持续时间HPV相关癌症多发生在性行为开始后的最初10～15年内，老年女性感染比例持续上升，与持续HPV感染存在或HPV疫苗外的基因型感染有关。
如果在中位性行为开始前的5年时进行HPV接种，保护作用要持续20年左右才能获得最大有效性。现有证据显示实验性单价HPV16疫苗、2vHPV和4vHPV疫苗可诱发持续的免疫反应，而且抗体滴度明显高于自然感染诱发的抗体滴度，预防感染的作用可持续8-9年，当然临床试验不可能无限制的一直随访。
HPV疫苗的副作用与安全性加拿大HPV疫苗接种后不良反应事件监测（AEFI）发现其发生率为37.4/,，略低于美国的53.9/,，接种后不良反应主要有精神紊乱（19.4%）、消化系统疾病（15.8%）和呼吸系统疾病（9.9%）等。
其中免疫接种后42天内最严重的并发症是静脉栓塞，加拿大监测到个接种疫苗者有4例出现静脉血栓并发生。
然而静脉血栓与HPV疫苗接种事件是否具有直接关联是具有争议性的，部分专家认为HPV疫苗接种与静脉血栓的发生并无直接联系。
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