专家论坛宫颈癌新辅助化疗的利与弊

▲欢迎 　　在过去的半个世纪中，随着发达国家宫颈筛查的普及，宫颈癌的发病率及死亡率逐渐下降，而与此相反，由于医疗资源短缺，宫颈癌在发展中国家（包括中国）仍持续高发，并且患者就诊时多属局部晚期（≥ⅠB2期）[1]。局部晚期宫颈癌患者因手术难以切除且多存在淋巴结转移等危险因素，治疗效果往往较差。在缺乏放疗设备及专业人员的发展中国家，越来越多的宫颈癌患者接受了新辅助化疗。同时，妇科肿瘤学界针对宫颈癌新辅助化疗的争议却从未停歇。本文全面回顾了宫颈癌新辅助化疗的相关研究证据，以期与读者一起剖析宫颈癌新辅助化疗的利与弊。年，基于5项宫颈癌同期放化疗的前瞻性研究证据，美国国立癌症研究所推荐同步放化疗作为局部晚期宫颈癌患者的标准治疗方案［2］。与此同时，放疗前新辅助化疗则被证明不能够改善患者预后，且有可能对患者治疗结局带来不利的影响。妇科肿瘤学界仍亟需一种能够提高疗效并且可以避免放疗相关远期并发症的治疗方法。根治术前新辅助治疗为局部晚期宫颈癌患者提供了另一种可能的选择，尤其是在缺乏放疗设备及专业人员的发展中国家中，新辅助化疗显得更为诱人[2]。目前，在我医院，甚至将术前的新辅助化疗作为宫颈癌患者的常规治疗。因此，从事妇科肿瘤的医生更要充分了解宫颈癌新辅助化疗的利与弊。

　　新辅助化疗的理论优势主要包括缩小肿瘤体积以利于手术的进行，消除远处微转移灶，有效降低远处复发转移风险，最终达到改善患者生存预后的效果[3]。根治术前新辅助化疗的报道最早可以回溯到20世纪80年代，Friedlander等（）及Sardi等（）在局部晚期宫颈癌患者中采用顺铂+博来霉素+长春花碱/长春新碱方案获得了较高的缓解率，并使一部分不能手术切除的患者获得了根治性手术的机会。自此，国内外学者相继在局部晚期宫颈癌患者的临床实践中广泛采用了这种新型的且不同于标准放射治疗的综合治疗模式，以期改善宫颈癌患者的生存结局。随之而来，涌现出大量针对根治术前新辅助化疗的回顾性及前瞻性的临床研究。在这些研究中，研究者们对于术前新辅助化疗的适用人群，最佳化疗方案，反应评价标准，以及术后辅助治疗等问题存在广泛的争议。

　　随着宫颈癌化疗方案的迭代更新，新辅助化疗的临床缓解率由最初的60%左右提高到近年来90%左右。但综合目前高质量的研究证据，新辅助化疗并不能改善局部晚期宫颈癌患者的预后。

　　年，一项meta分析提示新辅助化疗+根治性手术与单纯放疗相比，能够显著地降低患者的死亡风险，5年生存率由单纯放疗组的50%提高到新辅助化疗+根治性手术组的64%［4］。但时至今日，根治术前新辅助化疗并未成为局部晚期宫颈癌患者治疗的标准，与这一meta分析存在的缺陷无不有关。该meta分析的结果源于5项随机对照研究的名患者，这些患者随机接受了高剂量、时间密集型的新辅助化疗+根治性手术，或接受了类似剂量的单纯放疗，由于新辅助化疗组中过多的患者接受了辅助放疗，辅助放疗成为一个影响结果的重要混杂因素；另外，近一半的患者来自于一项意大利研究，而在这一研究中，25%的患者未按方案完成规定治疗，28%的放疗组患者没有接受后装放疗，放疗组A点总剂量仅为70Gy（标准剂量为85~90Gy），尽管有60%的患者为ⅡB~Ⅲ期，但该研究中并没有进行腹主动脉旁延伸野的照射，且中位放疗治疗时间长达8.8周[5]。此外，放疗组并没有联合同期化疗，而同期放化疗已是当时局部晚期宫颈癌患者的标准治疗。目前，两项的比较新辅助化疗+根治性手术与同期放化疗疗效的Ⅲ期临床试验仍在进行中，有望揭示根治术前新辅助化疗真正的价值（ 　　同样，比较新辅助化疗+根治性手术与直接行根治性手术的大型前瞻性随机对照临床试验并未证实新辅助化疗能够为宫颈癌患者带来生存获益。阿根廷Sardi等（）报道了首篇新辅助化疗+根治性手术与直接行根治性手术比较的随机对照共名ⅠB期宫颈癌患者临床研究的长期随访结果。该研究采用了每10d1次的BVP化疗方案（顺铂50mg/m2第1日，长春新碱1mg/m2第1日，博来霉素25mg/m2第1~3日），3周期化疗结束后对患者进行评估，能够手术切除的患者接受根治性手术治疗，而不能切除的患者则接受根治性的放疗。新辅助化疗组81%的总生存率显著优于直接手术组的66%（P0.05），而亚组分析则提示生存获益仅限于ⅠB2期的患者。然而，该研究并无预设的研究样本量，仅依靠中期分析以保证统计学要求，其研究结果只能被视为探索性的，需要在进一步的随机对照研究中得以验证。年，美国妇科肿瘤研究组启动了一项迄今样本量最大的Ⅲ期随机对照临床试验（GOG），旨在比较巨块型ⅠB期宫颈癌中新辅助化疗+根治性手术与直接行根治性手术的疗效差异。该研究由于患者招募缓慢，并且约10%的患者违反方案接受辅助放疗，于年被提前终止[6]。GOG研究采用了与Sardi等研究相似的新辅助化疗方案，但因博来霉素潜在致命的肺毒性，故仅采用了顺铂联合长春新碱的方案。该研究结束时，共名巨块型ⅠB期宫颈癌患者入组，仅达到入组目标的70%（/）。GOG研究并未证实新辅助化疗具有改善巨块型ⅠB期患者无进展生存率及总生存率的优势（5年PFS：新辅助化疗组56.2%与直接手术组53.8%，P0.05；5年OS：新辅助化疗组63.3%vs直接手术组60.7%，P0.05）。相似日本临床肿瘤研究组的JCOG研究因中期分析中新辅助化疗组的生存预后差于直接手术组而被提前终止[7]。截至文献发表时，共计例ⅠB2、ⅡA2或ⅡB期宫颈鳞癌患者入组，随机接受2~4周期BOMP方案（博莱霉素7mg/m2和顺铂14mg/m2第1~5日,长春新碱0.7mg/m2和丝裂霉素7mg/m2第5日,每21d重复）的新辅助化疗+根治性手术或直接行根治性手术治疗。尽管新辅助化疗组患者接受术后放疗的比例58%显著低于直接手术组的80%（P=0.），但新辅助化疗组的5年总生存率70.0%差于直接手术组的74.4%(P=0.85)。年，一项对比新辅助化疗+根治术与直接行根治性手术的meta分析，共纳入6项研究的例患者[8]。该研究显示新辅助化疗虽然能够显著降低术后病理危险因素出现的比例(淋巴结转移OR0.54，95%CI,0.39~0.73；宫旁浸润OR0.58，95%CI,0.41~0.82)，改善宫颈癌患者的PFS(HR0.76,95%CI,0.62~0.94)，但并不能改善OS(HR0.85,95%CI,0.67~1.07)。近期，Kim等[9]发表的meta分析，共纳入了5项随机对照研究及4项观察性研究的名患者。结果证明，新辅助化疗尽管能够缩小肿瘤大小、减少淋巴结及远处转移率而降低术后辅助放疗的比例，但与直接手术相比，并不能改善ⅠB1~ⅡA宫颈癌患者的生存。新辅助化疗组中肿瘤4cm比例(OR0.22,95%CI,0.13~0.39)、淋巴结转移率(OR0.61,95%CI,0.37~0.99)、远处转移的比例(OR0.61,95%CI,0.42~0.89)及术后放疗的比例(OR0.57；95%CI,0.33~0.98)均显著低于直接手术组，但两组间的局部复发率、总复发率及PFS无显著差异，相反，观察性研究中接受新辅助化疗患者的OS更差(HR1.68，95%CI,1.12~2.53)。此外，由于新辅助化疗后手术切除标本不能反映肿瘤的真实状态，如淋巴结转移降低等，为术后辅助治疗选择带来困惑，这样可能造成过度治疗或不足之虞。基于目前的研究证据，美国国家综合癌症网络(NCCN)宫颈癌临床实践指南中明确指出目前不推荐在临床试验之外使用新辅助化疗[10]，而FIGO指南中对于术前新辅助化疗的推荐由版的B类证据下降到2版的C类证据。鉴于在肿瘤较大的患者或腺癌患者中新辅助化疗较低的缓解率，FIGO建议在此类患者中应谨慎考虑新辅助化疗的使用，而对于ⅡB期及以上的患者则应首先考虑根治性同期放化疗[11]。

　　对于巨块型宫颈癌患者（ⅠB2和ⅡA2期），医院流行在术前采用新辅助静脉化疗，或髂内动脉介入化疗，或腔内后装放疗。医院曾开展过一项新辅助介入化疗、静脉化疗或后装放疗与直接手术对比的Ⅱ期随机对照临床试验，研究结果显示介入化疗最能使宫颈肿瘤缩小，腔内放疗次之，静脉化疗最差，在所有新辅助化疗的患者中，盆腔淋巴结转移率均低于直接手术组，但所有新辅助治疗均不能提高生存率（PFS和OS）[12]。

　　目前，医院仅在保留生育的根治性宫颈切除术前开展新辅助化疗的相关临床研究，以期减少手术范围，提高保育手术的成功率。综上所述，宫颈癌的新辅助化疗虽然能够有效地缩小肿瘤，提高手术切除率，但不能改善患者的生存结局，甚至会对患者的生存预后带来不利的影响。宫颈癌的新辅助化疗研究目前仍存在较多的争议话题，如适应证的选择、化疗方案的选择、反应评判标准、术后辅助治疗的应用等，通过前瞻性研究解决这些争议，将有望进一步明确新辅助化疗在局部晚期宫颈癌中真正的治疗价值。笔者认为，在获取更进一步肯定的临床研究证据之前，宫颈癌中新辅助化疗的使用应严格限制在临床试验之中。

本文刊载于《中国妇产科临床杂志》年第17卷第5期，欢迎大家阅读下载，媒体转载请标明出处。

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