人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的相关性及对策

人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)是最常见的性传播病毒，寄生于人类鳞状上皮，为双链环状小DNA病毒，有严格的嗜上皮性。与人类多种疾病的发生有关，除可引起主要性病尖锐湿疣外，尚在数种人类癌症如宫颈癌、肛门及肛周癌、外阴癌、阴茎癌和食管癌等的成因中起重要作用。生殖道HPV感染与宫颈癌的相关性最早由德国病毒学家HaroldzurHausen于20世纪70年代提出，之后随着研究的深入，现已明确高危型HPV感染是宫颈癌的明确致病因素，使宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中惟一可能通过接种疫苗、摒弃不洁性生活方式和定期筛查等手段来预防、早期发现和治疗，乃至彻底根除的恶性肿瘤。HaroldzurHausen也因此重大发现于年获得诺贝尔生理学和医学奖。

一、HPV感染及与宫颈病变的关系

HPV为乳多空病毒科A属成员，体积小，无包膜，直径约50～55nm，二十面体对称，有72个壳体，含主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。病毒在电镜下呈高尔夫球状。HPV的基因组编码开放读框(openreadingframe，ORF)，依其功能不同可分为早期区：E1、E2、E4、E5、E6、E7等，主要在HPV感染的早期表达；晚期区：L1、L2，编码病毒自身衣壳蛋白，在病毒感染的晚期表达。其中E1、E2蛋白对病毒DNA复制和基因表达起关键作用，高危型HPV的E5、E6、E7蛋白对宿主细胞具有转化功能，在诱导肿瘤发生及持续发展中起重要作用。L1主要衣壳蛋白是主要的种特异性抗原，L2次要衣壳蛋白是主要型特异性抗原。

HPV根据序列差异已鉴定出多型，其中40余型可感染生殖道，根据其与宫颈癌及其癌前病变的相关性，分为高危型和低危型。高危型包括16、18、31、33、34、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68和70，主要存在于宫颈癌及其他的肛生殖器癌，低危型包括6、11、42、43和44，主要见于生殖器疣等良性增生性病变。世界范围内，低危型HPV6和11与90%的生殖器疣有关，高危型HPV16和18与70%的宫颈癌相关。一项对来自欧洲、北美、中南美、非洲、亚洲和大洋洲的38个国家例宫颈癌HPV分型研究发现，宫颈癌中最常见的8型高危HPV是6、18、31、33、35、45、52和58，占91%，其中HPV16和18占到了71%；宫颈腺癌中HPV16、18和45最多见，占94%。

另一项对来自22个国家的份宫颈癌标本的研究中，用MY09/11HPV通用引物在93%的标本中检测到了HPVDNA。将剩余的MY09/11检测为HPV阴性的标本改用更敏感的GP5＋/6＋通用引物和E7引物检测后，HPVDNA的总体阳性率达到了99.7%。还有学者用扩增产物只有65bp的敏感的HPVSPF1/2通用引物，在提取的DNA质量较差的甲醛固定、石蜡包埋的宫颈癌切片标本中检测HPVDNA，HPVDNA阳性率达%，进一步表明高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。

生殖道HPV感染主要通过性接触传播，生殖器以外的HPV感染可通过很小的皮肤破损与病变部位的直接接触或与污染物的间接接触而传染。HPV还可以通过母婴垂直传播。研究表明，HPV母婴垂直传播的概率为20%，多数婴儿的感染为暂时性，口腔黏膜和生殖道黏膜持续性感染的概率各不到20%和2%。性伴侣数、性伴侣生殖道疣的存在、性病史、吸烟、多产和免疫抑制等因素与HPV感染的获得有关。

HPV感染在一般人群也很普遍，50%以上的性活跃期妇女会感染高危型HPV，多数为无任何症状的潜伏感染。高危型HPV感染在80%左右的妇女中是暂时性的，病毒可在6～8个月内被清除，其中虽然有少部分妇女可发生宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)，但也会随着病毒的清除而病变消失。20%感染妇女中的高危型HPV感染可持续存在，大约经过平均15年的时间会导致浸润性宫颈癌的发生。事实上，HPV感染的高峰年龄在18～30岁，而宫颈癌则在35岁以上的妇女更多见。

二、HPV检测在宫颈癌防治中的作用

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新增病例例，死亡例，其中85%的病例发生在发展中国家。我国也是宫颈癌高发区之一，每年新发病例近15万，约占世界总数的1/3，而且，近年患者明显趋于年轻化，严重威胁着广大妇女的健康。虽然国内外普遍应用巴氏脱落细胞防癌普查，使宫颈癌的发病率有所下降，但在查到细胞学改变的患者，50%已存在浸润性宫颈癌，而且50%的浸润癌发生于定期接受细胞学筛查的妇女。一般认为患者在较为年轻的时候感染高危型HPV，病毒未被机体清除转为持续感染，与其他协同因子一同启动细胞转化，导致病变向癌症方向缓慢进展。所以，高危型HPV感染强烈预示着CIN的存在，许多国家已将HPVDNA检测列为宫颈癌常规筛查指标。HPV检测用于宫颈癌的初筛有诸多优点：灵敏度(84%～%)高出巴氏涂片20%～86%；阴性预测值高到只要HPV阴性，即可很有信心地排除潜在的宫颈不典型增生或宫颈癌的存在；可以自我采集标本等。

目前对HPV感染的诊断，主要依赖分子生物学手段对病毒DNA组检测。检测的方法很多，但因为功能定位不同，如用于筛查、疗效评估或随访、科研等不同目的，所采用的方法也有所区别。美国FDA最早于3年3月31日批准将第二代杂交捕获技术(digenehybridcapture2，HC2)HPV检测与宫颈细胞学检查联合，用于30岁以上妇女宫颈癌的常规筛查，目前HC2HPV检测方法已得到世界范围认可，被广泛地用于宫颈癌的筛查和随诊。之后相继又有CervistaHPVHRassay(9年3月)、COBASHPVtest(年4月)、APTIMAHPVAssay(年11月)和APTIMAHPV/45GenotypeAssay(年10月)HPV检测方法获得FDA的批准用于临床。其中HC2、COBAS和APTIMA用于HPV高危组检测，不能具体区分HPV型别，Cervista可分型检测占宫颈癌70%的HPV16和18，同时检出其他12型(31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)高危HPV组，HPV16,18/45GenotypeAssay则可检测HPV16、18、45单一感染或混合感染。我国尚有潮州凯普生物化学有限公司的HPV分型检测，以及中山大学达安基因股份有限公司的HPV基因分型检测方法等获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于临床。

HPVDNA检测应用于临床主要有以下几个方面的作用：(1)作为宫颈癌筛查中细胞学检查的补充手段，提高筛查的敏感性和总体有效性。研究发现，单独用HPV检测检出CIN2或CIN3的敏感性为94.6%，特异性为94.1%，巴氏涂片的敏感性为55.4%，特异性为96.8%，二者结合起来的敏感性则为%，特异性为92.5%，阴性预测值几乎达%。在宫颈癌筛查中引入HPVDNA检测较单纯的细胞学检查还能更早地检测出CIN2以上病变，从而通过更早地治疗而阻断宫颈癌的发生。在宫颈癌临床筛查中，如果细胞学阴性而高危组HPV阳性，则可分型检测HPV16/18，若阳性，行阴道镜检查，若阴性，则可在1年后复测脱落细胞学和高危组HPV。(2)在意义不明确(ASCUS)宫颈细胞学异常的妇女中高灵敏度地鉴定潜在的CIN2和CIN3，起到分流处理作用。大多数妇女的ASCUS为良性的反应性变化，只有10%～20%ASCUS妇女可能有潜在的LSIL和HSIL，因此对ASCUS妇女应加以分流。高危型HPVDNA检测可帮助判断ASCUS的危险性，避免不必要的阴道镜检查。在ASCUS妇女中，如果HPVDNA阳性，较严重的癌前病变的危险性增加7.2倍。但如果HPVDNA阴性，则对较严重的癌前病变的阴性预测值高达95.3%。年NCCN宫颈癌筛查指南中指出，对ASCUS的下一步处理方法之一就是检测高危HPV，如果高危HPVDNA阳性，则行阴道镜检查，如果阴性，则可转入常规的定期普查。(3)对接受过治疗的CIN2、CIN3及宫颈癌患者，HPV检测术后随访可帮助检出残存或复发的CIN病变，观察治疗效果、复发及转归。(4)确定世界范围内以区域或国家为基础的HPV感染率及型别特点，从而评估HPV预防性疫苗接种对全球未来的影响。

三、宫颈癌预防性疫苗

在众多恶性肿瘤中，惟有宫颈癌病因明确，与高危HPV感染相关，虽然对已经感染的HPV尚没有特效的清除方法，但宫颈癌却可能是最易通过疫苗接种来进行防控的。HPVL1基因表达产生的L1衣壳蛋白能够自我组装成病毒样颗粒(virus-likeparticle，VLP)。VLP在立体结构以及抗原性方面都与乳头瘤病毒相似，具备诱导高浓度和高亲和力的中和抗体的表位，但不包含乳头瘤病毒的致癌DNA，所以不具有完整HPV病毒颗粒的感染性，却具有刺激机体产生中和抗体的能力。因而，预防性疫苗均源自HPV衣壳蛋白组装成的VLP。理论上讲，针对HPV16和18的VLP疫苗，可预防70%的宫颈癌，针对HPV6和11的VLP疫苗可预防90%的生殖器疣。

世界上已成功上市两种HPV预防性疫苗：针对HPV6/11/16/18型的四价疫苗Gardasil和针对HPV16/18型的二价疫苗Cervarix。6年FDA批准的美国默克(Merck)公司的四价疫苗Gardasil，用于宫颈癌及其癌前病变和生殖器疣的预防，年又被批准用于外阴癌和阴道癌的预防。7年比利时葛兰素史克(GSK)公司的二价疫苗Cervarix被批准用于临床。上述两类疫苗都使用了L1基因。两种疫苗的接种年龄和使用人群非常接近，FDA批件显示，Gardasil可用于9～26岁的人群(包括女性和男性)，Cervarix可用于10～25岁女性。9年WHO建议将HPV疫苗用于宫颈癌的一级预防[27]。截至目前来看，这两种疫苗对绝大多数接种人群是有效和安全的，超过个国家已引进上述两种疫苗。

预防性HPV疫苗所带来的益处不胜枚举，澳大利亚是在学校内大规模接种Gardasil疫苗的第一个国家，在接种疫苗的3年内，观察到在18岁以下女孩中，CIN2以上的高度宫颈病变的发生率有所下降[28]。就宫颈癌防控而言，两种疫苗覆盖HPV16和18两种高危HPV型别，可预防所覆盖的HPV型别相关的所有生殖道相关疾病，包括CIN、外阴上皮内瘤变(VIN)、阴道上皮内瘤变(VAIN)等，甚至包括男性的HPV相关肿瘤。还可以预防其他高危HPV型别的持续性感染及相关病变。Muoz等于1年12月至7年3月，在例妇女中评价HPV6/11/16/18疫苗的有效性，平均随访3.6年，在HPV阴性妇女中，预防接种疫苗对HPV16、18相关的宫颈、外阴和阴道病变以及HPV6、11相关的生殖器疣%有效，还可以降低疫苗型别以外的HPV引起的病变。4年内，Cervarix疫苗对接种时未感染HPV的妇女所有CIN3＋(不论病变中有无HPV感染及感染的HPV类型)有效率为93.2%，宫颈腺癌的有效率达%。尤其Cervarix疫苗较Gardasil疫苗对高危HPV31、33和45的交叉保护作用更强。HPV疫苗也可有效预防低年龄男性的HPV感染和生殖器疣及肛门上皮内瘤变。

预防性HPV疫苗的问世在人类战胜恶性肿瘤的历程中具有里程碑式的意义，它翻开了宫颈癌诊治的新篇章，可能改变半个多世纪以来形成的以二级预防(宫颈癌筛查)为主的宫颈癌预防模式，使宫颈癌的一级预防(疫苗接种)成为现实。但在中国由于上述两种疫苗的临床试验尚未结束，均未获得国家食品药品监督管理局批文。我国分别由厦门万泰沧海生物公司和上海泽润生物科技有限公司研制的HPV16/18二价疫苗先后获得了国家食品药品监督管理局的新药临床试验批件，已经进入临床试验阶段，有望不久即造福于我国妇女。但需要意识到，目前的预防性疫苗仅针对可引起宫颈癌的70%的高危HPV，且高危型HPV的分布存在着地区差异，16和18以外的同一型别高危HPV在不同地区宫颈癌发生中的重要性不尽相同，如HPV58和52在亚洲地区的分布要显著高于其他地区。而且预防性疫苗对已经存在的HPV感染没有治疗作用，所以疫苗接种无法取代宫颈癌筛查。宫颈癌的二级预防即筛查在宫颈癌防控中的地位依然十分重要。(文章来源：中华临床医学杂志)

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