妇科内分泌与妇科肿瘤的相生相克

妇科恶性肿瘤在女性一生中的前10年是罕见的，直到25岁妇科癌症发病率开始明显上升。人们已逐渐认识到女性生殖道癌肿的发生发展与生殖激素有着密切联系。内分泌障碍可以诱发肿瘤；同时一些肿瘤又兼具有分泌性激素的功能，会引起月经失调等妇科内分泌疾病；性激素不仅可以诱发某些生殖系统肿瘤，亦可用于部分肿瘤的治疗。妇科内分泌和妇科肿瘤是妇科领域的两个重要分支，生殖内分泌学是妇产科学的内科学基础，妇科肿瘤学是妇产科学的外科学、治疗学基础，它们之间紧密联系，相辅相成。将这两个学科结合起来，才能更全面的把握妇科肿瘤疾病的发病机制及诊治原则。

一、妇科内分泌疾病可以诱发肿瘤

子宫是性激素的靶器官，子宫内膜癌和子宫肌瘤是雌激素依赖性疾病，一些妇科内分泌疾病会影响它们的发生。卵巢是促性腺激素和性激素的靶器官，因此，促性腺激素或性激素水平异常可能影响卵巢癌的发病风险。

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，其发病与无孕激素对抗的雌激素长期作用有关。无排卵性功血患者和多囊卵巢综合征（PCOS）患者均存在排卵障碍，她们体内有一定水平的雌激素，但缺少孕激素。子宫内膜长期受雌激素的作用，而没有孕激素的作用，有发展为子宫内膜癌的风险。高血压、肥胖、糖尿病内科“三联征”是Ⅰ型子宫内膜癌主要的高危因素，机制也在于内分泌和代谢异常，导致雌激素分泌过量或水平持续不下降，刺激子宫内膜上皮细胞增殖、增生。

子宫肌瘤是女性常见的卵巢激素依赖性良性肿瘤，在生育期妇女发病率约为25%，绝经后停止生长或萎缩。大量临床观察和实验证明肌瘤是一种依赖于雌激素增殖的肿瘤，子宫肌瘤的发生和长期、过度的雌激素刺激有关。肌瘤多发于性成熟期，尤其是高雌激素环境中，常和内膜增生同时存在，在子宫内膜癌中有1/3合并有肌瘤，绝经后外用雌激素有诱发子宫肌瘤的可能。另外，妊娠时高孕激素环境下子宫肌瘤迅速增大的事实，也让人们对孕激素在其中的作用进行更深的研究，结果发现孕激素是子宫肌瘤细胞增殖的重要促进因子，通过其介导促进细胞的有丝分裂及增殖，从而促进肌瘤的形成和生长。

卵巢癌是病死率较高的妇科恶性肿瘤，早期诊断困难，约70%的患者就诊时已是晚期，且75%在I期治疗后复发、预后差，其发病机制尚不清楚。对卵巢癌的流行病学调查发现，卵巢癌在不育或生育能力较低的妇女中发病率较高；在未婚妇女的发病率高。未婚妇女的发病机会为妊娠3次以上妇女的2.5倍。初潮早及绝经晚者排卵年数长，卵巢癌相对危险性增加。服用口服避孕药排卵年数短，2年以上者卵巢癌的危险性可能减少50%。妊娠和哺乳期间垂体促性腺激素（Gn）受到抑制，排卵减少；口服避孕药主要通过抑制Gn进而抑制排卵，它们对卵巢的保护作用可能与Gn受到抑制有关。很多实验研究和临床观察也提示卵巢肿瘤的生长与增多的Gn刺激有关。

二、某些妇科肿瘤具有内分泌功能

在女性生殖系统肿瘤中，有分泌激素作用的肿瘤主要为卵巢肿瘤及滋养细胞肿瘤。它们可以导致某些激素浓度过度升高，这些激素的升高会影响女性生殖内分泌功能，导致月经不调等。血浆中激素异常水平升高也为诊断这些特殊类型肿瘤提供了依据。

卵巢性索-间质肿瘤是较典型的具体内分泌功能的妇科肿瘤，能够分泌性激素，引起内分泌紊乱，如颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、支持-间质细胞肿瘤。颗粒细胞瘤能够分泌雌激素，青春期前患者常表现为假性性早熟，乳房增大、外阴发育，月经来潮；育龄期妇女多表现为月经不规则、月经过多；绝经后妇女表现为绝经后阴道出血。卵泡膜细胞瘤多数以分泌雌激素为主，多发生在年龄较大的女性身上，绝经前妇女表现为月经失调，绝经后妇女表现为绝经后阴道出血。约2%的卵泡膜细胞瘤以分泌雄激素为主，患者会有月经失调和男性化表现，如月经稀发或继发闭经，男性体态、声调低沉、有喉结、阴蒂增大。支持-间质细胞肿瘤在性索-间质肿瘤中较为少见，它可以分泌大量的雄激素，患者会出现月经失调和男性化表现。

滋养细胞肿瘤分泌的HCG在临床上被认为是当前唯一完美无缺的肿瘤标志物，对妊娠性绒癌的诊断、疗效的监测及发现复发有肯定的价值。所以滋养细胞肿瘤所引起的不规则阴道出血，当需要与功血相鉴别时HCG这一指标发挥了重要的作用。

还有一些较为少见的能够合成分泌其他系统激素的妇科肿瘤，如能够分泌甲状腺激素的卵巢甲状腺肿，分泌血清素的卵巢原发性类癌。了解这些规律将有助于临床工作者探索有意义的肿瘤标志物，提高诊断及监测肿瘤消长的准确性。

三、妇科内分泌疾病治疗对妇科肿瘤的影响

在治疗妇科内分泌疾病时往往需要应用生殖激素制剂，如雌激素、孕激素、FSH、LH等，这些生殖激素可能增加妇科肿瘤的发病风险。

妇女在绝经前后由于雌激素水平波动或下降导致自主神经系统功能紊乱，同时伴有神经心理变化，称之为围绝经期综合征。有约10%-15%妇女因症状严重，影响生活质量而就医。治疗围绝经综合征最有效的药物是雌激素，对于有子宫的妇女，为避免单一雌激素刺激诱发子宫内膜病变，在补充雌激素的同时还需要补充孕激素。雌激素的补充可能会增加子宫肌瘤的增大或复发，对有子宫肌瘤妇女做激素替代治疗时，尽量采用最低有效剂量，并加强随访，一旦发现子宫肌瘤有增大的趋势，应停药观察。多数研究认为，无拮抗的雌激素替代治疗增加卵巢癌的发病风险，而且随着应用时间的延长，尤其是10年以上，发生的风险明显增高；序贯使用雌、孕激素，尤其是应用5年以上，也增加患卵巢癌风险，但风险并不高。虽然这些观点有争议，但仍然是值得我们注意的问题。

一些与不孕症相关的治疗也与妇科肿瘤有着密切的关系。一般来讲，子宫内膜不典型增生患者需要切除子宫。但现在有一些比较年轻的不孕症患者坚决要求保留子宫，生育后代。这些患者在有条件随访的情况下可以非手术治疗，首先给予大量的孕激素治疗3个月，然后刮宫，如果病理检查正常，立即促排受孕，分娩后患者也应随访子宫内膜。如治疗无效，则建议患者手术治疗。诱发排卵是治疗有排卵障碍不孕患者的唯一方法。诱发排卵的药物可使内源性促性腺激素分泌增加，促性腺激素能刺激上皮性卵巢癌细胞增生，增加上皮性卵巢的发病风险，因此诱发排卵的药物可增加卵巢癌的发病风险。本身大量的排卵也会增加卵巢的发病风险。

四、妇科肿瘤的内分泌治疗

妇科肿瘤最主要的治疗手段是手术和化学疗法，为巩固或维持手术或化疗的效果，常在治疗后给予内分泌治疗，该治疗又被称为维持疗法，是化疗后的“备用武器”。目前在以子宫内膜癌为代表的妇科肿瘤治疗中常将内分泌治疗作为常规辅助治疗方法。内分泌治疗优势体现在：①可实现个体化治疗。对于某些雌激素受体或孕激素受体表达较高的妇科肿瘤患者，内分泌治疗尤为适用。如激素依赖型子宫内膜癌患者其雌激素受体往往呈现高表达，给予内分泌治疗效果较好，而内膜间质来源的肉瘤，可直接予以高剂量孕激素治疗，上皮性卵巢癌亦呈现雌激素、孕激素受体高表达，采用内分泌治疗同样有效。②可维持患者生活质量。相比化疗药物，内分泌治疗较少发生不良反应，且对患者生活质量的维持及提高效果较好。故对于由于化疗而导致耐药增加、病情复发或体质较差无法接受化疗的患者，可首选内分泌治疗。常用的内分泌治疗的主流药物包括促性腺释放激素激动剂如醋酸戈舍瑞林，雌激素受体制剂如来曲唑与他莫昔芬，孕激素受体制剂如醋酸甲羟孕酮与醋酸甲地孕酮三类，在妇科肿瘤治疗中，可作为巩固维持手术和化疗效果的备选内分泌治疗药物。

子宫肌瘤是一种雌激素依赖性肿瘤，选择有效的药物控制肿瘤的发生与发展，使非手术治疗取代手术治疗，可大大减轻妇女的痛苦及经济负担。目前用于子宫肌瘤的内分泌药物主要有①雄激素能对抗雌激素抑制肌瘤的发展，减轻子宫出血，但不能使已存在的肌瘤消失。主要适用于：肌瘤伴有出血的围绝经期的妇女；肌瘤大小或贫血程度尚不是手术指征时。但长期大量雄激素对心血管系统、糖代谢、肝肾功等可能有不利影响，因此不宜长时间使用。②达那唑直接作用于下丘脑和垂体，抑制促性腺激素释放激素（GnRH）和促性腺激素的释放，降低垂体对GnRH的敏感性，具有雄激素作用以及抗雌激素、抗孕激素作用而使子宫肌瘤缩小。该药可能引起肝脏损害、体重增加、恶性、性欲减退等副作用，但停药后可消失。③孕激素制剂大剂量孕激素有拮抗雌激素的作用，通过周期性和持续性的假孕治疗，可使肌瘤变性软化，持续应用外源性孕激素可以降低肌瘤内的雌激素水平，以达到抑制子宫肌瘤生长的生物效应。但长期使用有肌瘤体积增大，出现不规则阴道出血的副作用。有报道认为，曼月乐环（左旋18-甲基炔诺酮宫内释放环）能有效控制子宫肌瘤的生长，明显减少出血，而且不良反应如对体重、肝肾功能及心血管系统的影响远比全身用药小。但很多研究提示孕激素本身也能够促进子宫肌瘤细胞的增殖增大，所以应用孕激素治疗子宫肌瘤这一观点并未被广泛认可。④促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）GnRHa治疗子宫肌瘤的机制：它与相应的受体结合，导致下丘脑-垂体负调节，抑制性腺激素（FSH、LH）分泌，继而抑制卵巢功能，产生药物性闭经，造成低性腺激素的内环境，使子宫肌瘤失去生长所依赖的雌激素，肌瘤明显缩小，从而达到治疗目的。但停药3个月后，肌瘤又会迅速长大。由于GnRHa治疗子宫肌瘤停药后可复发，故不能完全代替手术治疗。因此使用GnRHa治疗子宫肌瘤主要是术前准备，缩小肌瘤，阴式子宫切除术可以采用，腹腔镜手术也可以采用，用于降低手术难度及术中出血。主要副作用是与雌激素低下相关的绝经样症状及骨丢失。⑤抗孕激素药物—米非司酮米非司酮治疗子宫肌瘤的机制：抗孕酮、抗雌激素的作用；抑制肌瘤组织中上皮细胞生长因子基因的表达；抑制子宫血管内皮细胞生长因子的表达；抑制肌瘤细胞的有丝分裂。米非司酮治疗子宫肌瘤可使其体积缩小，用药后闭经，使贫血得以纠正，对子宫动脉血流及肌瘤的超微结构均有影响，副作用相对较小，是目前被认为是较为安全、有效的药物。

子宫内膜癌的治疗以手术为主，根据手术病理分期辅以放疗、化疗、内分泌等综合治疗。子宫内膜癌内分泌治疗时，建议常规检测子宫内膜癌组织ER和PR的表达，作为指导内分泌治疗的指标。用于子宫内膜癌的内分泌治疗药物以孕激素为主，还包括GnRHa，芳香化酶抑制药，雌激素受体阻滞药以及米非司酮等。但目前应用广泛，效果较为明确的主要还是孕激素类。临床病例已明确，内膜癌的发生与无孕激素，仅受单一雌激素的长期作用有关；孕激素通过多种机制抑制癌细胞增殖、转移、侵袭，使受雌激素影响的内膜转化为分泌期，脱落或萎缩。用于内膜癌的孕激素治疗剂量是避孕或常规用量的十几到几时倍。由于单一孕激素持续用药时，可导致肿瘤组织PR减少，使在最初治疗中已被抑制的肿瘤对继续使用孕激素失去反应，因此主张间歇给药，或与低剂量、低活性雌激素，如他莫昔芬合用，以维持一定了RP，保持疗效。孕激素治疗主要用于晚期广泛转移或常规方法治疗后复发的病例。年龄较轻、癌细胞分化较好、病程较长、ER和RP阳性，尤其是RP含量高者，PR功能正常者疗效较为满意，若将周期性的使用孕激素和他莫昔芬与化学抗癌药联合应用，可进一步增加疗效。孕激素的应用也是防治子宫内膜癌前病变的有效方法。孕激素长期治疗，有效抑制了子宫内膜复杂型增生及非典型增生，并使之转化；对年轻不孕患者，这是一种保留生育功能的有效方法。主要副作用有轻度体液潴留，消化道反应和精神压抑，但由于孕激素治疗子宫内膜癌安全性高，其副作用相比之下微不足道，因此易于医师和患者所接受。

临床上卵巢癌患者主要采用手术、化疗，随着妇科肿瘤学、妇科内分泌学、药学及分子生物学的发展，卵巢癌的妇科内分泌治疗水平也取得了很大发展，增强了疗效，改善了患者的预后。大多数回顾性研究发现，下丘脑-垂体-卵巢轴释放的类固醇激素可发挥刺激或抑制卵巢癌进展的作用，其中促性腺激素、雌激素及雄激素可促进卵巢癌发展，而促性腺激素释放激素及孕激素则或许是卵巢癌的保护性因素。卵巢癌主要内分泌治疗药物有：①孕激素孕激素可抑制正常卵巢上皮和卵巢癌细胞增殖，诱发癌细胞死亡，使P53基因表达增强，提高顺铂对癌细胞的毒性作用。孕激素已用于晚期、复发性或难治性卵巢癌患者的治疗，而且ER及PR的阳性表达可成为选择孕激素治疗的分子标志物。②TAM（他莫昔芬）研究发现卵巢癌细胞上有ER，故可应用TMX抗雌激素治疗。③GnRHaGnRHa已广泛用于治疗激素依赖性肿瘤，例如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等。它除了具有保护卵巢功能与提高生活质量之外,还通过多种机制起抗肿瘤的作用。GnRHa可抑制生长因子受体介导的增殖信号转导，进而抑制卵巢癌细胞的增殖，对卵巢上皮癌细胞有直接抑制增生作用，但疗效有待进一步验证。

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