vonHippelLindau综合征三

　　来源：中华病理学杂志

　　vonHippel–Lindau（VHL）综合征是一种位于染色体3p25–26的VHL肿瘤抑制基因种系突变所致的常染色体显性遗传病，以中枢神经系统血管母细胞瘤（hemangioblastoma，HB）、视网膜HB、肾细胞癌、肾囊肿、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤、附睾乳头状囊腺瘤、内耳淋巴囊瘤等为特点。我们收集了3例VHL病患者的临床病理资料，分析其相关肿瘤的临床病理特点，以提高对VHL病的认识，做到早期诊断、早期治疗。

　　一、材料与方法

　　收集宁波市临床病理诊断中心VHL综合征病例3例，标本均以4%中性甲醛液固定，石蜡包埋，常规HE制片、免疫组织化学标记。VHL综合征的临床诊断标准[1]为：（1）两个以上HB（中枢神经系统和/或视网膜）；（2）一个HB加上一种VHL病的相关表现；（3）中枢神经系统或视网膜HB的家族史加上一个HB或一种VHL病的相关表现。符合其中一项者即可诊断。

　　二、结果

　　1.临床资料：

　　例1　男，41岁。主诉"间断头痛2个月余，加重伴恶心呕吐2d"，头颅CT：右侧小脑占位性病变。腹部B超：双肾囊肿；左肾实性光团。既往史：双侧肾囊肿5年余，右眼失明10余年，乙肝病史10余年。否认家族性遗传病史。遂行小脑肿瘤切除术，术后病理示：（小脑）HB，WHOⅠ级。术后1个月于泌尿外科就诊，腹部CT示：双肾占位性病变，左侧大，右肾上极小囊性病变、肿瘤性可能，双肾及胰腺多发囊肿，右睾丸占位性病变，行腹腔镜下左肾部分切除术＋右睾丸肿瘤根治性切除术，术后病理：（左肾）透明细胞性肾细胞癌，Fuhrman核级：2级；（右附睾）透明细胞乳头状囊腺瘤。术后患者无不适，1个月后就诊于泌尿外科，进一步行右肾部分切除术＋胰腺囊肿剥离术，术后病理：（右肾）透明细胞性肾细胞癌，伴囊性变，Fuhrman核级：3级；（胰腺）单纯性囊肿。

　　例2　女，28岁。体检发现左侧子宫附件包块，B超：左侧子宫附件实性肿块。腹部CT示：双肾、胰腺多发囊肿。有双侧小脑HB病史。否认家族性遗传病史。遂行腹腔镜下左侧子宫附件切除术，术后病理：（左侧卵巢阔韧带）透明细胞乳头状囊腺瘤。

　　例3　女，34岁。主诉"间断头痛半年余"，头颅CT：左侧小脑占位性病变。遂行小脑肿瘤切除术，术后病理：（小脑）HB，WHOⅠ级。3年后体检发现左肾占位性病变，腹部CT：双侧肾多发囊肿，左肾上级占位性病变。遂行左肾部分切除术，术后病理：（左肾）透明细胞性肾细胞癌，Fuhrman核级：2级。

　　2.镜下特点：

　　（1）透明细胞乳头状囊腺瘤：排列成乳头状结构，有纤维血管轴心，被覆的上皮细胞胞质透亮，胞质内可见空泡，胞界清楚；扩张成导管和囊肿，被覆立方或扁平的上皮，腔内可见嗜酸性物质，较多的乳头形成突入腔内。细胞无明显异型性、未见核分裂象（图1、图2、图3）。（2）HB：由空泡状的大间质细胞和丰富的毛细血管组成，间质细胞胞质丰富、淡嗜伊红色，空泡状，核圆形、卵圆形，染色质细腻，核仁不明显，核轻度异型性，核分裂象罕见（图4）。

　　图1附睾管管腔扩张，腔内含嗜酸性物质　HE　低倍放大

　　图2间质内见透明细胞巢，血管丰富　HE　中倍放大

　　图3腔内乳头被覆透明细胞，细胞无明显异型性　HE　低倍放大

　　图4血管母细胞瘤，由空泡状的大间质细胞和丰富的毛细血管组成HE　中倍放大

　　图5透明细胞乳头状囊腺瘤，CK7弥漫强阳性　EnVision法　中倍放大

　　图6透明细胞乳头状囊腺瘤，波形蛋白弥漫强阳性　EnVision法　中倍放大

　　图7血管母细胞瘤，α–抑制素阳性　EnVision法　中倍放大

　　图8血管母细胞瘤，网状纤维丰富，围绕单个瘤细胞　网状纤维染色　中倍放大

　　3.免疫组织化学及特殊染色：

　　（1）透明细胞乳头状囊腺瘤：细胞角蛋白（CK）、CK7（图5）、上皮细胞膜抗原（EMA）、波形蛋白（图6）阳性表达，胎盘碱性磷酸酶、CD10、RCC、S–蛋白、α–抑制素、癌胚抗原、甲状腺转录因子1，Calretinin均阴性表达，Ki–67阳性指数1%。（2）HB：CD31、CD34、波形蛋白、S–蛋白、α–抑制素（图7）阳性表达，CK、Olig–2、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、EMA、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素阴性表达，Ki–67阳性指数1%。（3）透明细胞性肾细胞癌：CK8、CD10、RCC、EMA、波形蛋白阳性表达，TFE3、CK7阴性表达，Ki–67阳性指数10%。网状纤维染色：HB中网状纤维丰富，围绕单个瘤细胞（图8）。

　　三、讨论

　　VHL综合征是一种常染色体显性遗传病，表现为家族性、多发性、多器官性良恶性肿瘤综合征[2]。本组3例均以小脑HB为首发症状。中枢神经系统HB是VHL病最常见且具有标志性的疾病，发生于60%～80%的VHL患者，最常发生于小脑、脑干、脊髓。患者早期表现为头痛、麻木、眩晕、背部疼痛等[2,3]。本组3例病例均发生于小脑，表现为头痛。该肿瘤最好的治疗方法是手术切除。大约1/3的VHL患者出现视网膜HB[2,4]。本组有1例患者右眼失明，可能是由于视网膜HB导致。透明细胞性肾细胞癌，中位发病年龄39岁（13～70岁），到60岁时大约75%的VHL患者发生此病，并且50%的患者死于透明细胞性肾细胞癌[2,5]。大约25%VHL患者发生嗜铬细胞瘤，常发生于家族性的或Ⅱ型VHL综合征，通常为双侧性、多发，但是5%的患者为恶性。大约15%的VHL患者患有胰腺神经内分泌肿瘤，这是VHL患者的另一个致命原因，如果肿块3cm或2cm但位于胰头部，需要外科手术切除[6]。附睾透明细胞乳头状囊腺瘤既可以散发也可以伴有VHL综合征，大约2/3的患者伴有VHL综合征。本组3例有2例患者各并发附睾和阔韧带透明细胞乳头状囊腺瘤。Aydin等[7]通过免疫组织化学鉴别附睾透明细胞乳头状囊性瘤和透明细胞性肾细胞癌，前者表达AE1/AE3、EMA、CK7，不表达CK20和RCC，而后者表达RCC和CD10，不表达CK7。当附睾透明细胞乳头状囊腺瘤合并有肾细胞癌时，不要误诊为肾细胞癌的附睾转移，应想到VHL综合征的可能。发生于女性阔韧带的透明细胞乳头状囊腺瘤与发生于附睾的在组织学上相似。

　　VHL病的最重要发生原因是VHL抑癌蛋白的失活。对于多发性HB诊断VHL综合征并不困难，对于单发性无家族史的HB患者，很容易漏诊VHL综合征。本组例2为年轻女性患者以"附件包块"就诊，仔细询问病史，了解到其有双侧小脑HB病史，并且全身检查发现肾/胰腺多发囊肿，才确诊为VHL综合征；例3为年轻女性患者以"间歇性头痛"就诊，行头颅CT检查之后发现小脑HB，但当时未进行全身检查，3年后体检发现左肾透明细胞性肾细胞癌和双肾多发囊肿，才诊断为VHL综合征。对于年轻的HB患者，我们建议全面检查以确诊，必要时行遗传学检查。临床诊断VHL病的患者做VHL基因胚系突变检测，95%以上的患者含有VHL基因突变。VHL基因突变检测对于还不符合临床诊断标准的VHL综合征患者的早期诊断很有帮助[5]。

　　参考文献

　　[1]周婧，李南云，周晓军，等。vonHippel-Lindau综合征及散发性中枢神经系统血管母细胞瘤的临床病理观察[J].中华病理学杂志，,39（3）：-.

　　[2]LonserRR,GlennGM,WaltherM,etal.vonHippel-Lindaudisease[J].Lancet,,（）：-.

　　[3]RichardS,DavidP,Marsot-DupuchK,etal.Centralnervoussystemhemangioblastomas,endolymphaticsactumors,andvonHippel-Lindaudisease[J].NeurosurgRev,,23（1）：1-22.

　　[4]DollfusH,MassinP,TaupinP,etal.RetinalhemangioblastomainvonHippel-Lindaudisease:aclinicalandmolecularstudy[J].InvestOphthalmolVisSci,,43（9）：-.

　　[5]MaherER,NeumannHP,RichardS.vonHippel-Lindaudisease:aclinicalandscientificreview[J].EurJHumGenet,,19（6）：-.

　　[6]BlansfieldJA,ChoykeL,MoritaSY,etal.Clinical,geneticandradiographicanalysisofpatientswithvonHippel-Lindaudisease（VHL）manifestedbypancreaticneuroendocrineneoplasms（PNETs）[J].Surgery,,（6）：-.

　　[7]AydinH,YoungRH,RonnettBM,etal.Clearcellpapillarycystadenomaoftheepididymisandmesosalpinx:immunohistochemicaldifferentiationfrommetastaticclearcellrenalcellcarcinoma[J].AmJSurgPathol,,29（4）：-.

　　本文转自中华病理学杂志，,44（04）：-.DOI:10./cma.j.issn.-..04.

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