HPV检测作为宫颈癌一线初筛方法的是与非

来源：丁香园作者：医院赵昀、魏丽惠

编者按：近期临床上对ATHENA终点数据中HPV筛查策略的敏感性提出质疑，进而引发关于HPV检测是否可用于宫颈癌一线初筛的讨论。为此，CSCCP主席、医院魏丽惠教授对此带来的困惑进行了深入探讨。

年初，妇科肿瘤协会（SGO）和美国阴道镜和宫颈病理协会（ASCCP）联合发布《高危型人乳头状瘤病毒检测（hrHPV）作为初筛方法用于宫颈癌筛查：过渡期临床指导》（Useofprimaryhigh-riskhumanpapillomavirustestingforcervicalcancerscreening:Interimclinicalguidance）。

该文的发布，是年cobas?HPV被FDA批准可用于初筛之后，为指导实践应用，代表着相关学术团体的13位专家回顾历年相关文献，共同讨论制定的指导意见。《过渡时期临床指导》使得HPV作为初筛方法在美国的实践有了学术指导性文件。

推荐hrHPV初筛起始年龄为25岁，若初筛阴性，再次筛查间隔为3年；21岁以上25岁以下女性继续沿用现有的单独细胞学筛查方案；HPV16/18型阳性者，有高度的病变风险，应立即转阴道镜；而HPV16和18型之外的其它12种高危HPV阳性者，应结合细胞学进一步分流。该《过渡时期临床指导》使美国对于预防宫颈癌的筛查方案由既往可供选择的两种，增加到三种。

焦点一：HPV初筛策略敏感性如此之低，能否胜任宫颈癌初筛？

该指导意见和年cobas?HPV被FDA批准用于初筛的主要依据是美国本土最大的FDA注册的前瞻性宫颈癌筛查临床试验ATHENA研究。ATHENA研究终点数据显示，三年作为一个筛查周期，三种不同的策略：细胞学筛查、细胞学联合HPV策略（25-29岁细胞学筛查；30岁及以上细胞学+HPV双筛）、HPV初筛（HPV16、18和其他12种高危亚型）对于CIN3+的敏感性分别是47.8%、61.7%、76.1%，特异性分别是97.1%、94.6%、93.5%。

为何敏感性如此之低？以下数据同样来源于ATHENA研究：对ASC-US人群进行分流，cobas?HPV和HC2对CIN3+的敏感性分别为93.5%，91.3%；特异性分别为69.3%，70.0%；阳性预测值8.4%，8.5%；阴性预测值99.7%，99.6%。为何都是敏感性，差别如此之大？后面数据显示cobas?HPV与HC2方法检测效力相当，基于此年cobas?HPV获得美国FDA批准可用于细胞学ASC-US的分流检测；可辅助细胞学联合筛查用于30岁以上女性宫颈癌筛查。

难以理解的是筛查策略敏感性如此之低，为何FDA竟然批准cobas?HPV用于初筛，并且学术团体也发布了相应的《过渡时期临床指导》？

分析两组数据，不难发现其中的差别。前面的数据反映的是3年一个周期的宫颈癌筛查策略的敏感性，后面的数据反映的是检测方法敏感性。HPV检测方法敏感性是指检测人群CIN3+病例中HPV阳性者所占的比例。策略敏感性为特定筛查策略检出目标人群中CIN3+病例的比例。

筛查策略是由筛查方法、分流方法和筛查间隔所组成。ATHENA研究中HPV初筛策略所采用的方法是HPV初筛，对于HPV16或18阳性者直接进行阴道镜检测。其他12型阳性者进行细胞学分流，细胞学阴性者，1年复查；细胞学异常者直接进行阴道镜检查。部分病例在细胞学分流过程中漏诊，造成高级别病变不能有效检出，从而间接影响到HPV初筛策略敏感性。ATHENA联合筛查策略敏感性（61.7%）低于HPV初筛策略（76.1%），似乎与常理不符。

现行美国指南对于联合筛查结果细胞学阴性HPV阳性者有两种选择，1年复查或进行HPV16、18分型检测。ATHENA研究设计遵循该指南，细胞学阴性HPV阳性者采用的是1年后复查而未进行分型检测，同样的细胞学问题影响到联合筛查策略敏感性。ATHENA研究细胞学筛查策略敏感性仅47.8%。是否ATHENA研究中细胞学检测实验室水平太低不具有代表性呢？作为美国注册的最大规模前瞻性实验，为了更真实并且更具有代表性地反映美国细胞学检查实际情况，ATHENA研究选择了4个美国CAP认证的实验室进行细胞学检查，采用TBS的报告方式。

从终点研究结果我们看到的是，即便是在美国细胞学严格质量控制体系下，以细胞学为主体的筛查策略敏感性依然不容乐观，HPV初筛策略优于细胞学筛查策略。既然可以接受细胞学筛查作为宫颈癌筛查方法，还有什么理由可以拒绝优于细胞学的HPV检测呢？实际上对于HPV作为初筛，我们更应该